Zespół Cornelii de Lange (CdLS) jest wielosystemowym zaburzeniem rozwojowym o heterogennym fenotypie i genotypie pacjentów. Patogenne warianty genetyczne związane z tym zespołem można wykryć w genach kodujących kompleks kohezyny. Kompleks ten pełni niezwykle istotne funkcje w wielu procesach wewnątrzkomórkowych, w tym kontrolę rozchodzenia się chromatyd siostrzanych w trakcie podziałów komórkowych, regulację ekspresji genów oraz naprawę pęknięć nici DNA.
Obecnie jednym z podstawowych kryteriów rozpoznania CdLS jest wykrycie wariantu patogennego w jednym z pięciu genów związanych z zespołem: NIPBL, SMC1A, SMC3, HDAC8, RAD21. Jednakże u około 30% pacjentów z klinicznym rozpoznaniem CdLS, analiza wspomnianych genów nie pozwala na potwierdzenie rozpoznania klinicznego. Spowodowane jest to zarówno zjawiskiem mozaicyzmu komórkowego, będącego konsekwencją negatywnej selekcji komórek w stosunku do zmiany patogennej oraz z możliwością występowania wariantów patogennych w innych genach.
W ramach niniejszego projektu badawczego przeprowadzono kompleksowe badania genetyczne z wykorzystaniem nowoczesnych metod biologii molekularnej w grupie pacjentów z klinicznym rozpoznaniem CdLS. Wykonane badania pozwoliły na jednoczesną analizę sekwencji kodującej oraz przylegających sekwencji intronowych 24 genów, których produkty białkowe biorą udział w budowie i funkcjonowaniu kompleksu kohezyny. Do identyfikacji wariantów genetycznych wykorzystano DNA izolowany z krwi obwodowej oraz wymazu z wewnętrznej części policzka pacjentów z CdLS. Taka metodyka pozwoliła na identyfikację zarówno wariantów germinalnych jak i mozaikowych w badanej grupie pacjentów. Ponadto, wybrane warianty genetyczne analizowano na poziomie RNA w celu stwierdzenia ich ewentualnego wpływu na zaburzenie procesu składania mRNA.
Uzyskane wyniki pozwoliły na stwierdzenie, że wykorzystanie wysokoprzepustowych i czułych metod molekularnych oraz wykorzystanie DNA wyizolowanego z różnych listków zarodkowych pozwala na identyfikację podłoża molekularnego u większej liczby pacjentów z CdLS. Ponadto, analiza na poziomie RNA pozwala na określenie patogenności i prawidłową klasyfikację wykrytych wariantów intronowych. Uzyskane wyniki, opublikowane w trzech pismach o zasięgu międzynarodowym, przyczyniły się do pogłębienia wiedzy dotyczącej mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za heterogenność fenotypową i genotypową pacjentów z CdLS.